Parkinsoni tõbi

PATOGENEES

Parkinsoni tõbi on kõige sagedasem neurodegeneratiivse geneesiga liigutushäire, mille korral esineb keskajus musttuumas dopamiini tootvate neuronite degeneratsioon ning Lewy kehakeste teke. Viimased koosnevad alfa-sünukleiini agregaatidest, mille ebanormaalse konformatsiooniga oligomeerid on toksilise toimega. Haiguse motoorsed sümptomid võivad ilmneda alles siis, kui üle 50% neuronitest on juba hävinud ning dopamiini sisaldus ajus on langenud alla 20% normaalsest tasemest. Tegemist ei ole ainult liigutushäirega kulgeva haigusega – patoloogilised protsessid leiavad aset erinevate virgatsainete osalusega mitmetes ajustruktuurides, mis on seotud peamiselt mittemotoorsete sümptomite tekkega. Neurodegeneratsiooni põhjustavad keerukad molekulaarsed protsessid, enim räägitakse oksüdatiivsest stressist, mitokondriaalsest düsfunktsioonist, häirunud autofaagiast ja immunmehhanismide häiretest.

EPIDEMIOLOOGIA

Parkinsoni tõbe esineb üle kogu maakera nii meestel kui naistel, kõrgem levik on läänemaailmas: Ameerikas ja Euroopas (Pringsheim et al 2014). Kumulatiivne eluaegne risk Parkinsoni tõve tekkeks kuni kõrgeimate vanugruppideni on 4% (De Lau et Breteler 2006). Parkinsoni tõve esinemissagedus on tõusutrendis. Aastatel 1990-2016 kasvas Parkinsoni tõvega patsientide arv maailmas 2,5 miljonilt 6,2 miljonini (Dorsey et al 2018). Eestis on Parkinsoni tõve levimus 314 juhtu/100 000 inimese kohta ja haigestumus 28 juhtu/100 000 inimaasta kohta (Kadastik-Eerme et al 2018, 2019). Võrdluses 1990-ndatel läbi viidud esimese epidemioloogilise uuringuga Eestis (Taba et Asser 2002, 2003), näitas ligi 20 aastat hiljem läbiviidud uuring samas populatsioonis Parkinsoni tõve levimuse olulist kasvu, samas haigestumus on jäänud suhteliselt stabiilseks. Parkinsoni tõvega patsientide hulga pidevat tõusu võib vähemalt osaliselt seostada rahvastiku vananemisega ja pikenenud elulemusega. Parkinsoni tõbi on üks kiireima levimuse kasvuga neuroloogilisi haiguseid üldse.

ETIOLOOGIA

Siiani pole kindlaid ja ühtseid seisukohti, miks Parkinsoni tõbi tekib, tõenäoliselt on haigusteke seotud geneetilise eelsoodumuse ja keskkonnast pärit tegurite koosmõjuga. Haigus esineb ülekaalukalt sporaadiliselt ehk mitte-perekondlikuna (90%). Viimaste kümnendite jooksul on kindlaks tehtud mitmeid geene, mis on seotud perekondlike Parkinsoni tõve juhtudega. Monogeneetiliselt pärilikud haigusjuhud moodustavad 5-10% kõikidest Parkinsoni tõve patsientidest ning enamasti on need seotud varases eas (<50-aastaselt) alanud haigusega. Mõned monogeense ja sporaadilise Parkinsoni tõvega seotud geenid kattuvad (nt. GBA, LRRK2). Teatud geneetilised modifitseerijad tõstavad haigestumisriski ja mõjutavad kliinilist kulgu (sh. haigestumisvanust ja progressiooni). Nt. GBA (glükotserebrosidaas) mutatsiooniga seotud Parkinsoni tõbi on seotud varasema haigestumisvanuse, kiirema progressiooni, dementsuse ja lühema elueaga. LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) mutatsiooniga seotud Parkinsoni tõbi on aga seotud aeglasemalt progresseeruva haigusega, samuti esineb neil patsientidel vähem mittemotoorseid probleeme.

Haiguse tekke peamine riskifaktor on vanus, kuid soodustavateks teguriteks võivad olla herbitsiidid, pestitsiidid, radiatsioon, õhusaaste, ajutrauma ja rohke piimatarbimine, samas kui füüsiline aktiivsus ja Vahemere dieet võivad olla kaitsva toimega. Viimasel kümnendil räägitakse palju soolestiku rollist Parkinsoni tõve tekkes. Oletatakse, et soolestik on üks olulisemaid sissepääsuteid kahjulikele keskkonna faktoritele. Soole mikrobioota võib omada siin kaitsvat rolli ning düsbioos võib olla üks riskifaktoreid Parkinsoni tõve tekkes.

KLIINILISED SÜMPTOMID

Parkinsoni tõbe iseloomustub bradükineesia olemasolu koos vähemalt ühe teise kardinaalse motoorse sümptomiga (rahuvärin või rigiidsus). Tavaliselt on haiguse alguses motoorsed sümptomid kehapooltel asümmeetriliselt ja ilmneb hea vastus levodopa ravile. Sageli kaasnevad kõnnaku- ja tasakaaluhäired ning mittemotoorsed sümptomid (autonoomse närvisüsteemi düsfunktsioon, neuropsühhiaatrilised probleemid ning muud häired). Mittemotoorsed sümptomid on patsiendi elukvaliteeti häirivate nähtudena vähemalt sama suure tähtsusega kui liikumisega seotud vaevused. Lõhnatundlikkuse kadu, kõhukinnisus, depressioon, REM-une käitumishäire on ühed varajasemaid sümptomeid, mis võivad eelneda juba 20 aastat enne motoorsete sümptomite ilmnemist. REM-une käitumishäiret peetakse üheks kõige suuremaks riski tõstvaks varajaseks sümptomiks. Mida rohkem esineb prodromaalseid sümptomeid, seda suurem on risk Parkinsoni tõve kujunemiseks.

Tegemist on järk-järguliselt süveneva haigusega, sümptomid progresseeruvad üldjuhul aeglaselt. Haiguse arenedes (koos levodopa pikaaegse kasutamisega) tajuvad paljud patsiendid, et ravivastus jääb vähem ühtlaseks ja soovitud toimeefekt pole enam alati tagatud, tekivad motoorsed ja/või mittemotoorsed fuktuatsioonid, düskineesiad või kombinatsioon neist kõigist. Kaugelearenenud Parkinsoni tõvele on lisaks motoorsetele komplikatsioonidele iseloomulikud süvenev kõnni-ja tasakaaluhäire, kukkumised, teatud mittemotoorsete sümptomite domineerimine (sh. kognitsioonihäire, hallutsinatsioonid, apaatia, ortostaasihäire, inkontients) ja suurenenud kõrvalabi vajadus.

DIAGNOOS

Tavaliselt diagnoositakse Parkinsoni tõbi mõne aasta jooksul pärast esmassümptomite tekkimist, kuna haigus on hiiliva algusega ja esmassümptomid on sageli mittespetsiifilised. Parkinsoni tõve diagnoos on kliiniline, ei ole ühtegi haigusele spetsiifilist ante mortem uuringumeetodit, mis haigust kinnitaks. Diagnoos lähtub Rahvusvahelise Parkinsoni ja Liigutushäirete Seltsi (International Parkinson and Movement Disorders Society, MDS) poolt välja töötatud kliinilistel diagnoosi kriteeriumitel (Postuma et al 2015).

MRT peaaju uuringul Parkinsoni tõvele spetsiifilisi muutuseid ei ole, uuring on eelkõige vajalik teiste diagnooside välistamiseks (sh. tserebrovaskulaarsed kahjustuskolded, normaalrõhu hüdrotseefalus, atüüpiline parkinsonism). Presünaptiline üksik-footoni emissioon kompuutertomograafia (SPECT) võimaldab eristada Parkinsoni tõbe seisunditest, kus ei esine muutusi dopaminergilistes närvilõpmetes (sh. essentsiaalne treemor, vaskulaarne parkinsonism, Lewy kehakeste dementsus). Postsünaptiline SPECT uuring võimaldab eristada Parkinsoni tõbe atüüpilise parkinsonismiga seotud sündroomidest (Parkinsoni tõve puhul on postsünaptilised dopamiini retseptorid intaktsed). Ka transkraniaalne ultraheli ja I-123 MIBG südame stsintigraafia võivad aidata eristada Parkinsoni tõbe teistest osaliselt kattuva kliinilise pildiga sündroomidest. Täiendavate uuringute hulka kuuluvad ka geneetilised analüüsid, lõhnatundlikkuse skriiningtest, autonoomse närvisüsteemi testimiseks kasutatav ortostaasitest, polüsomnograafia, treemori analüüs (neurofüsioloogia, akseleromeetrid) – kõik need uuringud on abiks diferentsiaaldiagnoosimisel. Vere, naha ja liikvori laboratoorsed kandidaat-biomarkerid (s.h. α-sünukleiin) on paljulubavad ja võivad tulevikus olla abiks Parkinsoni tõve varajasel diagnoosimisel, progresseerumise jälgimisel ja ravivastuse hindamisel. Senimaani pole ühtegi kandidaat-biomarkerit kliinilisse praktikasse kasutusele võetud.

RAVI

Parkinsoni tõve ravi on sümptomaatiline, puuduvad ravimid, mis ennetaksid või aeglustaksid neurodegeneratiivset protsessi, ravimite abil saab nii motoorseid kui mittemotoorseid sümptomeid leevendada, säilitada füüsilist ja kognitiivset ressursi, parandada elukvaliteeti. Antiparkinsonistliku raviga tuleks alustada Parkinsoni tõve diagnoosimise järel. Raviga viivitamist ei saa pidada edukaks strateegiaks, sest ravi esmane eesmärk peaks olema patsiendi funktsionaalse võimekuse ja elukvaliteedi paranemine. Üldjuhul soovitatakse Parkinsoni tõve ravis kombineerida mitmeid erinevaid antiparkinsonistlikke ravimeid, mitte kasutada ühte ravimit suures annuses. Kuna Parkinsoni tõbi on krooniline progresseeruv haigus, siis selle ravi kestab aastaid ja aeg-ajalt on vajalik raviskeemi korrigeerida.

Ravi kuldstandardiks on sümptomaatiline ravi dopamiini eelühendi levodopaga, mida kasutatakse alati koos DOPA dekarboksülaasi inhibiitoritega (karbidopa, benserasiid). Vastav ensüümi inhibiitor pärsib levodopa dekarboksüülimist, mille tulemusena ei lagune levodopa vereringes nii kiiresti ja rohkem ravimit jõuab kesknärvisüsteemi. Levodopa on kõige efektiivsem ravim, mis on kasutusel Parkinsoni tõve igas faasis. Soovituslik on kasutada levodopa väikeseid annuseid, et vältida motoorseid komplikatsioone, samas peab annus olema piisav, et tagada optimaalne efekt. Tüüpiliselt jagatakse levodopa annus mitmeks väiksemaks annuseks, mida manustatakse päeva jooksul korduvalt.

Efektiivsuse poolest on levodopa järel teisel kohal Parkinsoni tõve sümptomite leevendamisel dopamiini agonistid (ropinirool, pramipeksool). Need ravimid stimuleerivad dopamiini retseptoreid, mille kaudu suureneb dopamiini mõju ajus. Apomorfiin kuulub samuti dopamiini agonistide hulka, mida ei saa selle vähese biosaadavuse tõttu suu kaudu manustada. Apomorfiini süsteravi on kasutusel ootamatu OFF perioodi kiireks leevenduseks. Apomorfiini subkutaanne infusioonravi portatiivse pumba abil on mõeldud kaugelearenenud haigusega patsientidele motoorsete sümptomite ühtlasemaks kontrolliks (vt. allpool).

COMT (katehhool-O-metüültransferaas)-inhibiitorid blokeerivad levodopa metabolismi teist peamist rada (O-metüülimist), mille tulemusena jõuab rohkem levodopat kesknärvisüsteemi. COMT-inhibiitorit opikapooni kasutatakse täiendava ravina levodopa kõrval. Entakapoon sisaldub kombinatsioonpreparaadis (levodopa + karbidopa+entakapoon), kus kaks perifeerselt toimivat ensüümide inhibiitorit blokeerivad levodopa perifeerset metabolismi ja pikendavad dopamiini poolväärtusaega kesknärvisüsteemis. COMT-inhibiitorit ei kasutata haiguse varases faasis, vaid alles siis, kui on tekkinud motoorsed fluktuatsioonid, et parandada kliinilist ravivastust ja vähendada OFF aega.

Rasagiliin on ensüümi MAO-B (monoamiin oksüdaas B) pöördumatu inhibiitor kesknärvisüsteemis, mis pidurdab dopamiini lagundamist ajus (eelkõige striaatumis) ning soodustab dopamiini taseme tõusu. Rasagiliini võib kasutada esimese ravimina väheste sümptomitega varases haigusfaasis, samuti motoorsete fluktuatsioonide esinemisel kombinatsioonina koos teiste antiparkinsonistlike ravimitega. Efekt parkinsonistlike sümptomite leevendamisel on rasagiliinil pigem tagasihoidlik, ent uuringud on näidanud, et ravimil on võimalik neuroprotektiivne efekt.

Antiparkinsonistlike ravimite hulka kuulub ka amantadiin, mille toimemehhanism pole täielikult selge. Tegemist on antiviraalse ravimiga, N-metüülaspartaadi (NMDA) retseptori antagonistiga, millel on antiglutamaatergiline ja antikolinergiline efekt, ning mis võimendab dopamiinide ja katehhoolamiinide vabanemist. Amantadiini kasutatakse nii monoteraapiaks haiguse varases faasis, ent pigem siiski kombinatsioonteraapiana haiguse mõõdukas või kaugelearenenud faasis. Amantadiinil on tagasihoidlik/mõõdukas efekt motoorsetele sümptomitele, ent hea efekt düskineesiatele.

Triheksüfenidüül on antikolinergikum, mis blokeerib muskariinseid atsetüülkoliinretseptoreid ning seeläbi taastab dopamiini ja atsetüülkoliini tasakaalu ajus. Triheksüfenidüül on kasutusel peamiselt noorematel patsientidel, kelle domineeriv sümptom on treemor, mis ei allu piisavalt dopaminergilisele ravile. Ebasooodsa kõrvaltoimete profiili, eelkõige kognitiivset funktsiooni halvendada võiva toime tõttu, ei soovitata antikolinergikume >65-aastastele patsientidele.

Kaugelearenenud haigus ei allu enam nii hästi konventsionaalsele farmakoteraapiale, mistõttu võib olla vajalik rakendada invasiivseid ravivõimalusi. Eestis on kättesaadavad järgmised kaasaegsed kaugelearenenud Parkinsoni tõve seadmete poolt vahendatud ravimeetodid – subkutaanne apomorfiini pump, levodopa–karbidopa intenstinaalse geeli (LCIG) infusioon perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi (PEG) kaudu, foslevodopa/foskarbidopa subkutaanne pump ja peaaju süvastimulatsioon (deep brain stimulation, DBS). Sobivaima ravitaktika kasuks otsustamisele eelneb liigutushäirete meeskonna poolt läbi viidud põhjalik patsientide selektsioon. Ravi eesmärgiks on 24-tunnine sümptomite kontroll monoteraapiana või kombinatsioonis redutseeritud dopaminergilise raviga.

Invasiivsete ravimeetodite efekt motoorsete fluktuatsioonide ja düskineesiate vähendamisele on üsna võrdväärsed. DBS sobib noorematele patsientidele (<70-aastased), kes on heas kognitiivses seisundis, ilma kaasuvate psühhiaatriliste häireteta ja eelneva olulise kõnnaku-ja kõnehäireta. Subkutaanne apomorfiini-pump, subkutaanne foslevodopa/foskarbidopa pump ja LCIG sobivad nii noorematele kui ka vanematele (>70-aastased) Parkinsoni tõvega patsientidele. Kognitiivne häire ei ole nende meetodite puhul vastunäidustusteks, kuid kõikide pumbaravi meetodite eelduseks on see, et patsiendil on olemas perekonna täielik toetus.

MANAGE-PD

MANAGE-PD on hindamisvahend, mis aitab neuroloogil teha kindlaks Parkinsoni tõvega patsiendid, kelle haigus on hetkel kasutatava suukaudse raviga ebapiisava kontrolli all ning kes võiksid vajada ravi muutmist (sh. seadmega vahendatud ravi vajaduse hindamist).